1、大連理工大學計算機輔助藥物設(shè)計適合嗎？

不適合。在大連理工大學學習計算機輔助藥物設(shè)計需要高端的計算機技術(shù)，以及一流的生物和化學技術(shù)。技術(shù)知識太強，普通人學起來太復(fù)雜。

2、計算機輔助藥物設(shè)計的基本原理是什么？

21世紀新藥研究的重點將集中在先導化合物的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計上，其中利用計算機輔助設(shè)計是先導化合物設(shè)計的重要方法之一、計算機輔助藥物設(shè)計是利用量子力學、分子動力學、構(gòu)效關(guān)系等基礎(chǔ)理論數(shù)據(jù)，研究藥物對酶和受體的作用，從而達到藥物設(shè)計目的的藥效學模型。

計算機輔助藥物設(shè)計方法始于 1990 年代初期。如今，隨著人類基因組計劃的完成，蛋白質(zhì)組學的飛速發(fā)展，以及大量與人類疾病相關(guān)的基因的發(fā)現(xiàn)，藥物作用的靶分子急劇增加；過去一年取得了很大進展。在我國，中國科學院上海藥物研究所承擔的國家項目“基于蛋白質(zhì)和核酸三維結(jié)構(gòu)知識的藥物設(shè)計”也致力于該領(lǐng)域的研究與開發(fā)，改進藥物分子設(shè)計的理論計算方法，為一系列具有重要藥理作用的藥物研制相應(yīng)的軟件 開展三維定量構(gòu)效關(guān)系和計算機輔助藥物設(shè)計的理論研究，部分化合物具有發(fā)現(xiàn)了比左氧氟沙星活性更高的活性和比銀杏內(nèi)酯活性更高的化合物。

為了讓公眾更容易了解計算機輔助藥物設(shè)計的基本原理和方法，以及該領(lǐng)域的最新進展，本文在現(xiàn)有文獻的基礎(chǔ)上，對相關(guān)文獻進行了概述。 計算機輔助藥物設(shè)計論文。

計算機輔助藥物設(shè)計的一般原理是首先通過X單晶衍射技術(shù)等技術(shù)獲得受體大分子結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)，并利用分子模擬軟件分析結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，如靜電場、疏水場、氫鍵位點分布等信息。然后利用數(shù)據(jù)庫檢索或新藥分子設(shè)計技術(shù)，識別分子形態(tài)和理化性質(zhì)與受體作用位點相匹配的分子，合成并測試這些分子的生物活性，經(jīng)過幾輪循環(huán)，就可以找到新的線索。化合物。因此，計算機輔助藥物設(shè)計一般包括活性位點分析、數(shù)據(jù)庫搜索和新藥設(shè)計。

1、活性位點分析

此方法可用于檢測與生物大分子活性位點相互作用良好的原子或基團。用于分析的探針可以是一些簡單的分子或片段，如水或苯環(huán)。通過分析探針與活性位點的相互作用，最終可以找到這些分子或片段在活性位點可能的結(jié)合位置。來自活性位點分析的受體結(jié)合信息可以指導新藥的設(shè)計。目前，活性位點分析軟件包括DRID、GREEN、HSITE等。此外，還有一些基于蒙特卡羅和模擬退火技術(shù)的軟件，如MCSS、HINT、BUCKETS等。

其中，開發(fā)了GRID由Goodford課題組提出，其基本原理是將受體蛋白的活性位點劃分為規(guī)則的網(wǎng)格點，在這些網(wǎng)格點上放置探針分子（水分子或甲基等），利用分子力場法計算求出探針分子與受體活性位點各原子的相互作用能，從而得到探針分子與受體活性位點相互作用的分布，從中找出最佳作用位點。 GRID 最初操作的一個例子是使用水作為探針分子，在二氫葉酸還原酶 (DHFR) 的活性位點和抑制劑的氫鍵位點中尋找水的結(jié)合位點。該軟件成功設(shè)計的藥物是抗甲型感冒病毒藥物4-胍(RelenzaTM)。該化合物抗感冒病毒能力強，克服了以往抗感冒病毒藥物的耐藥缺陷，具有良好的市場前景。 計算機輔助藥物設(shè)計優(yōu)勢。

MCSS 是 Miranker 和 Karplus 在 CHARMM 力場的基礎(chǔ)上開發(fā)的。其基本點是在利用CHARMM力場進行分子動力學模擬時，取消溶劑分子之間的非鍵相互作用。這樣，在分子動力學模擬中，溶劑在能量合適的區(qū)域內(nèi)疊加在一起，從而提高了尋找溶劑分子與受體分子結(jié)合區(qū)域的效率。小分子片段（如水和苯分子）可用作溶劑分子。上述動力學方法用于尋找分子片段和受體的結(jié)合區(qū)域，然后選擇每個片段的副本，以優(yōu)化低能片段的結(jié)合域中的能量。在最終的能量搜索過程中，可以使用隨機采樣或網(wǎng)格點的方法。在搜索過程中，可以對每個片段的每個拷貝進行剛性旋轉(zhuǎn)，最后可以直接比較每個片段的每個拷貝與受體的結(jié)合能，從而選擇片段的最佳作用位點。阿靈頓等人。利用MCSS對前列腺特異性免疫抗原（PSA）的活性位點進行詳細分析，從而優(yōu)化現(xiàn)有PSA抑制劑的結(jié)構(gòu)，從而獲得迄今為止活性最強的PSA抑制劑。 計算機輔助藥物設(shè)計考研。

2、數(shù)據(jù)庫搜索計算機輔助藥物設(shè)計難嗎。

目前，有兩種類型的數(shù)據(jù)庫搜索方法。一種是基于配體的，即基于藥效團模型進行三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫搜索。這類方法一般需要建立活性分子的一系列藥效構(gòu)象，提取共同的藥效團，然后在現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中尋找符合藥效團模型的化合物。這類方法中比較知名的軟件有Catalyst和Unity，前者比較常用。另一類方法是基于受體的，又稱分子對接，即將小分子配體與受體的活性位點對接，尋找其合理的取向和構(gòu)象，使配體的形狀和相互作用與受體。效果的搭配是最好的。在藥物設(shè)計中，分子對接的方法主要用于從化合物數(shù)據(jù)庫中尋找對受體生物大分子具有良好親和力的小分子，從而發(fā)現(xiàn)新的先導化合物。分子對接將配體與受體的結(jié)合作用作為一個整體來考慮，因此可以更好地避免局部作用好，整體結(jié)合差，其他方法容易出現(xiàn)的情況。目前，具有代表性的分子對接軟件主要有DOCK、GOLD。

DOCK由Kuntz團隊于2009年開發(fā)，最新版本為DOCK5、0、 DOCK的發(fā)展經(jīng)歷了一個從簡單到復(fù)雜的過程：DOCK1、0考慮了配體和受體之間的剛性形狀對接； DOCK2、0引入了“分而治之”算法，提高了計算速度； DOCK3、0采用分子力場勢能函數(shù)作為評價函數(shù)； DOCK3、5引入評分功能優(yōu)化和化學性質(zhì)匹配等； DOCK4、0開始考慮配體的靈活性； DOCK5、0在之前版本的基礎(chǔ)上，采用C++語言重新編程實現(xiàn)，進一步引入GB/SA評分。 DOCK程序現(xiàn)已成功應(yīng)用于藥物分子設(shè)計領(lǐng)域。昆茨等人。使用DOCK程序研究HIV-1蛋白酶，基于分子相似性檢索劍橋晶體數(shù)據(jù)庫，得到復(fù)方氟哌啶醇。經(jīng)檢測，其對HIV-1蛋白酶的Ki值為μmol/L；進一步結(jié)構(gòu)修飾得到化合物硫縮醛，其濃度高達15μmol/L。 DesJarlais 使用 DOCK 程序的改進版本 target-DOCK 搜索 HIV-1 蛋白酶抑制劑，并獲得了一系列 HIV-1 蛋白酶抑制劑。其中，活性最強的化合物的Ki值為7μmol/L。 計算機輔助藥物設(shè)計就業(yè)前景。

是一種快速精確的靈活對接算法，在對接過程中考慮了配體分子的多種構(gòu)象。首先在配體分子中選擇一個核心部分并對接受體的活性位點，然后通過樹搜索方法將剩余的片段連接起來。的評估函數(shù)是改進的 Bh?m 結(jié)合自由能函數(shù)。對接算法基于分步構(gòu)建策略，分為以下三個步驟：第一步選擇配體的連接基團，稱為核心基團；第二步是將核心組放置在活動站點上。不考慮配體的其他部分；最后一步，稱為構(gòu)建，通過將其他基團逐步添加到已放置的核心基團來構(gòu)建完整的配體分子。對接一個典型的藥物分子大約需要3分鐘，說明可以用于中等規(guī)模的3D數(shù)據(jù)庫搜索；此外，由于它是使用經(jīng)驗結(jié)合自由能函數(shù)進行評估的，因此結(jié)果可能優(yōu)于使用相互作用能作為評估函數(shù)的結(jié)果。對接方式。因此，它是一種非常有前景的藥物設(shè)計方法，近年來發(fā)展迅速。

3、新藥設(shè)計計算機輔助藥物設(shè)計簡介。

數(shù)據(jù)庫檢索技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計。通過這種方法發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)化合物都可以直接購買。即使有些化合物不能直接購買，但其合成路線相對成熟，可以從專利或文獻中查到。是的，這極大地加速了先導化合物的發(fā)現(xiàn)。然而，在數(shù)據(jù)庫搜索中發(fā)現(xiàn)的化合物通常是已知化合物，而不是新結(jié)構(gòu)。近年來，新藥設(shè)計越來越受到關(guān)注。根據(jù)受體活性位點的形狀和性質(zhì)要求，計算機可以自動構(gòu)建出形狀和性質(zhì)互補的新分子。新分子可以很好地與受體的活性位點一起工作。有望成為新的先導化合物；它通常可以提出一些新的想法和結(jié)構(gòu)類型，但設(shè)計的化合物需要合成，有時甚至需要完全合成。新藥設(shè)計方法雖然問世時間不長，但發(fā)展迅速。開發(fā)了一批實用性強的軟件。主要軟件有北大賴祿華開發(fā)的LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU、LigBuilder等，其中LUDI是最常用的。

LUDI是Bh?m開發(fā)的一款強大的新藥設(shè)計工具，已被制藥公司和科研機構(gòu)廣泛使用。其特點是根據(jù)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)自動生長化合物片段，生成候選藥物化合物。根據(jù)用戶確定的蛋白質(zhì)受體結(jié)合位點的幾何形狀和理化特性（氫鍵形成能力、疏水相互作用位點），通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中的化合物篩選，自動生成或連接其他化合物。以化合物的形式，生成大量候選先導化合物，并根據(jù)估計的分數(shù)大小進行排序，用于下一步篩選；可以對已知的藥物分子進行修飾，如添加/去除基團，官能團之間的連接等。當受體蛋白的結(jié)構(gòu)未知時，該模塊還可以根據(jù)多個已知同源化合物結(jié)構(gòu)的疊加確定官能團，然后根據(jù)官能團的空間排列和理化性質(zhì)推斷可能的蛋白質(zhì)受體結(jié)合位點特征。新藥設(shè)計就是根據(jù)這一特點進行的。目前，研究人員已經(jīng)使用 LUDI 設(shè)計了數(shù)十種針對不同疾病的活性化合物。

[參考資料]

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